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科学家发现“钢铁侠”分子,战力满满足以恢复细胞的平衡
罗纳尔多 2017-07-10
导语

现在,研究人员发现了一个神奇的分子,它可以在动物模型中纠正铁运输不利的问题 。

编者按:本文来源公众号“两个质子”(ID:lianggezhizi);

钢铁侠也许有一个很酷的名头和一套会飞的盔甲。但在有一点上,他和我们大家相同:对铁的依赖。铁,以及其他金属,对我们的生理健康起着很重要的作用。我们的身体利用金属在血液中运输氧气,并将血糖转化为细胞能量 。 

相应的,铁在我们机体内的含量也受到严格的调控:过多或过少的铁都会对身体造成破坏。如果铁在细胞内外的运输出现了问题,这种失衡会导致数十种不同的疾病,包括贫血和囊性纤维化。

现在,研究人员发现了一个神奇的分子,它可以在动物模型中纠正铁运输不利的问题 。这种新的分子不仅可以帮助科学家更好地了解这些相应的病状,并有可能在不久的将来帮助我们找到新的治疗药物。

为了保持铁在细胞和组织中的平衡,我们的身体需要一组蛋白质的紧密合作。这些蛋白质的主要作用是将铁原子从细胞膜的一面运输到另一面。它们或许通过消耗能量来主动运送铁原子,或在一侧积累太多的情况下允许铁被动穿过。 如果这些蛋白质中的一种或多种出现突变或缺失,铁运输以及它在细胞内外的平衡就会出现问题。

这种失调可能会导致贫血(铁太少)或血色素沉着症(铁太多)等疾病。 这些疾病很难用药物治疗。因为大多数药物的机理是通过阻断或改变现有蛋白质的活性。而在这些情况下,铁运输蛋白组出现了缺陷或缺失,现有的治疗方法没有恢复功能的效果。我们需要一种能够恢复蛋白功能的治疗方法 。

多年以来,伊利诺伊大学香槟分校的化学家,Martin Burke一直在寻找能够恢复缺乏蛋白质功能的方法。 在这个研究中,为了了解铁在细胞膜间运输的机理,Burke的研究组从酵母细胞入手。他们通过转基因的技术,删除了被动铁运输蛋白的基因,从而阻止了细胞的生长。 然后,他们建立了一个天然“小分子”的筛选库,将这些小分子逐一加入到酵母培养物中,看是否能够找到一种能够恢复细胞的生长能力的物质。

经过了无数次的尝试后,他们加入了一种叫做扁柏酚(hinokitiol)的分子,酵母细胞立刻恢复了生长。这种分子最初是从台湾的扁柏树中分离出来的。 Burke无法掩饰自己的兴奋:“它从我们的筛选库中脱颖而出。”研究小组之后又在缺失其他铁转运蛋白的酵母细胞中测试了这种分子,得到了同样的结果。

图丨台湾的扁柏树

通过后续的研究,Burke的团队发现,扁柏酚分子会形成三聚体来围绕着铁原子,将它们与周围环境隔离开来。扁柏醇的外向端具有亲脂性,而细胞膜的主要成分是脂肪。于是,这个扁柏酚组合体便轻而易举的溶解在油脂基团中,继而通过细胞膜,将其存放的铁放在细胞内部。

Burke和他的同事将研究拓展到更复杂的动物模型。他们想看看,扁柏酚在铁运输蛋白质被基因敲除的动物中,是否也能有所作为。在今天的“科学”杂志上,他们报道到,口服的扁柏酚可以恢复小鼠和大鼠肠道中的铁吸收 。而对于斑马鱼模型,只要简单地将扁柏酚添加到鱼池,就可以恢复斑马鱼产生血红蛋白的能力。

这是非常有用的研究成果。”波士顿儿童医院干细胞计划的主持人,铁运输疾病的专家Leonard Zon表示。 Zon说,扁柏酚将帮助科学家更好地了解不同铁转运蛋白在疾病中的作用,允许他们关闭这些蛋白质的基因,然后使用扁柏酚来恢复其正常功能。

杜克大学医学院院长南希·安德鲁斯(Nancy Andrews)表示,这个发现也许会引导一大批新的治疗疾病的方法。 “我相信这是一个前所未有的发现 。” Andrews说:“它似乎能在任何你需要的时候,做任何你需要做的事。” 尽管话是这么说,但Andrews和Zon都强调,扁柏醇据临床使用还有很长的路要走,还有很多的实验要完成才能确保它能够安全得给人服用,而不会造成不必要的副作用。

从Burke的角度来说,他希望这项研究能为用药物恢复缺失蛋白质功能的方法铺平道路。他认为,这样的进展可以帮助治疗一系列于细胞膜运输有关的疾病,从囊性纤维化到狼疮。 在这些情况下,药物的作用就好像是给分子装了假肢一样。 “如果你失去了一只手,即使是一个简单的假肢装置也是非常有用的,”伯克说:“分子假肢可能不如原来的功能,但是据我们的观察,不完美可能已是足够好的了。“

文章链接:

Anthony S. Grillo1, Anna M. SantaMaria, Martin D. Kafina et al. Restored iron transport by a small molecule promotes absorption and hemoglobinization in animals. Science, 12 May 2017, 356(6338):608-616, doi:10.1126/science.aah3862

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作者 罗纳尔多

学生

北京理工大学

活跃作者
  • 爱因斯坦 科研工作者 北京航空航天大学 博士
  • 梅西 本科生 北京工业大学 本科
  • 金陵 本科生 北京大学 本科


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