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【生物技术】研究综述:癌症精准医疗的现状与未来
醉卧青云 2016-10-08
导语

自2015年1月20日,美国总统奥巴马在国情咨文中提出“精准医学计划”后,一时间“精准医疗”成为覆盖全球的热门话题,并引得医药健康产业市场风起云涌。此后,中国也提出了自己的计划:2030年前,我国将在精准医疗领域投入600亿元。精准医疗究竟为何?其发展经历了哪些阶段?


编者按:本文来源搜狐公众平台,http://mt.sohu.com/20160504/n447646446.shtml,作者为朱寒青(美国路易斯安娜州杜兰大学医学中心),e科网在原文基础上做了编辑整理。

一、精准医疗概述

1、什么是精准医疗

精准医疗(Precision Medicine)是近几年兴起的疾病治疗方案,它强调在治疗时考虑个人的基因变化,环境影响,生活方式等。基于患者的遗传信息的诊断测试结合其他分子或细胞的分析结果,再针对性地选择适当和最佳疗法。支持技术包括分子诊断,成像和分析软件。

2、从个性化治疗到精准治疗

21世纪初人类基因组计划完成时提出了个性化治疗(Personalized Medicine)这个理念,主要旨在希望用测序得到的遗传标记来判断病人是否对药物有应答,以便针对每个病人进行治疗,然而,疾病往往是多基因的,很难从一个简单的角度判断。

2011年,美国国家科学院的研究人员出版了一本题为“走向精密医学:建立和知识网络的生物医学研究疾病的新分类”的报告,首次提出精准医疗的概念,提出“新分类学”,将在传统的疾病症候之外通过潜在的分子以及其他因素来区分疾病,并提出建立新的数据网络,将治疗过程中的患者临床数据和生物医学研究结合起来。【1】

据美国国家研究委员会的一份报告,“精密医学指根据每个患者的个体特征定制医疗,并不是像字面上意味着为每个病人创建特有的药物或医疗设备,而是指将患者根据对疾病的易感性,疾病的生物机制和预后,对治疗的反应等等分类成不同亚群。这样再针对性地进行预防或治疗,减少费用和副作用。

尽管术语“个性化医学”也用于传达这个意思,但有时被误解为暗示独特的治疗可以被设计为每个病人单独的【2】从制药行业(比如著名制药公司辉瑞的网页)来看,这两个词有着不同的定义,概括来说,精准治疗这个概念比个性化治疗更为广泛和全面。

这几年得益于大规模生物数据库的建立(比如人类基因组测序),高通量组学的发展(如蛋白组学,代谢组学等),以及各种检测手段的兴起,还有计算和分析大规模数据的发展,精准治疗飞速发展。目前精准医疗的主要进展集中在癌症治疗领域(病人存活率得到了显著提升)。

3、癌症的精准治疗理念

癌症的本质是多基因的遗传疾病,随着肿瘤发展,癌症细胞仍然在不断地进行分裂和增殖积累突变,有高度的异质性,其基因组具有不稳定性。

近年来我们意识到癌症的分类按照简单的组织部位是不够的,药物的单一治疗效果也不理想(有效率仅有20%)。比起传统的病理报告,基因组测序信息能提供更加精准有效的分型诊断。

要理解癌症,我们首先要识别那些导致癌症风险的异常基因和蛋白质,才能更好地进行精确的癌症诊断和开发针对性疗法

目前NCI开展多项临床研究,目标是使癌症的分子表征成为准确的诊断和治疗的临床标准;鉴定和发展可匹配至肿瘤分子特点的疗法,成功地控制疾病。同时还开展基因组学和癌症生物学,免疫学和免疫治疗,癌症成像等方面的研究来配合【3】

癌症精准医疗需要基因检测和大数据分析来进行治疗用药指导。首先通过基因检测获得患者基因变异的信息,如通过高通量测序方法(Next-Generation Sequencing,NGS)获得肿瘤DNA的突变、基因拷贝数变异、基因移位和融合基因等海量基因变异信息,这个环节的关键是检测技术的精确性及所检测标本所反映信息的全面性。组织样本的主要来源是活检得到的肿瘤组织,缺点是异质性导致信息不全面或者由于动态的肿瘤基因变化导致不准确,目前也有研究利用外周血中的游离肿瘤细胞或肿瘤DNA进行测序诊断的。

现在全基因组测序还是比较昂贵并需要较长的分析时间,覆盖中等到低,对于关键低频亚克隆突变检测不敏感,因此目前大多数的基础研究和临床应用都使用NGS针对目标基因或全外显子组进行测序(这样测序成本可以降低100倍)。

测序技术近些年已经经过了四代发展,第一代技术Sanger,第二代以2005年左右Roche公司的454技术,Illumina公司的Solexa、HiSeq技术和Life Tech公司的SOLiD技术为标志,优点是通量大、精度高(99%)、价格相对低廉(千元以内),速度快(3-5天),目前已经非常成熟,是市场主流,但缺点是reads(读长)较短,后期比对基因组数据和生物信息学处理复杂。

第三代(如Pacific Biosciences公司的SMRT单分子实时测序技术)利用DNA聚合酶,测序过程无需进行PCR扩增,可同时测甲基化,也可进行RNA测序,可以提供更长的读长,但目前比起二代成本较高,通量和准确率不够高;

第四代(如Oxford Nanopore Technologies公司的MinIon纳米孔单分子测序技术)刚起步,利用纳米技术,仪器体积小,相信未来技术成熟实现低廉快速的全基因组测序之后会加速其在基因诊断中的应用。【4】【5】

测序的海量结果需要通过大数据分析解码基因变异信息,如何正确地建立模型、去除噪音、筛选出有价值的信息就十分重要,精确性是关键。基因组变异有单核苷酸变异(SNVs)、插入(Insertion)、缺失(Deletion)、拷贝数变异(CNV),基因组结构变异(SV)等。现阶段生物信息学分析主要集中在分析人体基因组的SNV和插入缺失检测,样本量较少和NGS测序技术的局限使CNV和SV分析较少,精确性不够。

相关统计数据显示:目前约有2500多种疾病已经有了对应的基因检测方法,并在美国临床合法应用,甚至基因检测已成为美国疾病预防的常规手段之一,美国癌症基因组图谱(TCGA,The Cancer Genome Atlas)收集了原发性肿瘤手术中切除的肿瘤组织进行NGS测序,已经建立30个最常见的癌症类型的资料。在我国,华大基因等也积极地开发相应的测序仪器和服务,其单细胞测序技术刚刚获得FDA专利。

除了DNA测序,RNA测序也是未来重要方向:最新有研究表明前列腺癌患者的RNA测序可以帮助诊断和预测哪种治疗方式更适合患者。

测序分析的结果可以用于用药指导:可以测药物反应分子标志,比如药物耐药性、药物代谢等的分子标志。从而预测病人反应,精确指导用药(下文将详细介绍靶向药物和其他疗法)。

总之,测序技术的突破,极大的提升了我们发现肿瘤相关基因突变的能力。大规模的基因突变信息与肿瘤临床表现(如药物敏感性)的相关性分析,可以发现指导抗肿瘤用药的新分子标志,帮助发现哪些特定药物可以用于特定的DNA突变组合,从而大大提高用药的效率与效益。


二、疗法和药物发展

1、靶向药物的发展

靶向药物以肿瘤细胞分子机制为基础,针对特异性的分子靶点研发药物,可以针对变异基因、蛋白或者特定的受体和通路,比起传统的化疗药物疗效好,副作用大大减少。主要都有信号转导抑制剂,诱导细胞凋亡的靶向药物,血管生成抑制剂,免疫系统类药物等。

常见的是针对癌细胞信号通路的酶或者生长因子受体,有单克隆抗体(后缀为-mab)和酪氨酸激酶抑制剂(后缀为-nib,替尼)。第一个真正意义的特异靶向药物是2001年上市的药物伊马替尼imatinib,是酪氨酸激酶抑制剂(TKI),针对慢性粒白血病患者的融合基因变异,极大地提高患者生存率。

针对癌症类型和亚型基因开发的有效的治疗药物已经有很多,不少药物在批准上市后还逐渐开发出更多的适应症。乳腺癌药物曲妥珠单抗trastuzumab(赫赛汀Herceptin)针对HER2受体,最初适用于乳腺癌晚期治疗,后来发现对于其他HER2阳性的癌症治疗也有效果。吉非替尼gefitinib和厄洛替尼erlotinib能够抑制肺癌患者表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶(TK)胞内磷酸化。西妥昔单抗cetuximab和帕尼单抗panitumumab针对EGFR受体。贝伐单抗针对VEGF,阻断血管生成。靶向药物的挑战是:癌症基因组也在进化,会产生耐药性的问题。

靶向药物进一步的发展有抗体偶联药物(antibody-drug conjugates,ADC),将抗体和毒素连起来。如Brentuximab vedotin(Adcetris),针对CD30,治疗霍奇金淋巴瘤(HL)和全身性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)。ado-Trastuzumab emtansine(Kadcyla)是在herceptin上连接毒素DM1,用于HER2阳性乳腺癌的二线治疗。但ADC药物结构非常复杂,开发涉及抗体,细胞毒素,以及复杂的化学偶联技术,生产工艺和监管难度大于传统的生物药和小分子化学药。

2、免疫疗法的突破

目前癌症预防的疫苗有宫颈癌疫苗。首个FDA批准的癌症治疗的疫苗是前列腺癌疫苗sipuleucel-T(Provenge,普罗文奇),它利用自体免疫细胞,呈递重组前列腺酸性磷酸酶(PAP)抗原蛋白。

癌症免疫疗法是近些年的热点,第一个真正的癌症免疫药物易普利姆玛Ipilimumab(Yervoy),针对CTLA-4,激活杀伤性T细胞,用于治疗晚期黑色素瘤。PD-1抗体药物Opdivo(Nivolumab)激活癌细胞凋亡途径,对于晚期黑色素瘤还有非小细胞肺癌这些以往无法治愈的疾病有很好的疗效。Pembrolizumab(Keytruda)和Gefitinib针对PD-L1。现在Yervoy和Opdivo联合药物疗效也正在研究中。更多的检查点抑制剂和疫苗将陆续问世。

免疫细胞疗法有LAK,CIK,DC-CIK,TIL等,近两年嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)获得颠覆性的突破。CAR-T是特异性免疫疗法,从患者血液中分离出T细胞,通过外源基因转染技术,把识别肿瘤相关抗原的单链抗体(scFv)和T细胞活化序列的融合蛋白表达到T细胞表面,这样scFv通过跨膜区与T细胞胞内的活化增殖信号域偶联,经回输患者体内后大规模扩增,能够以非MHC限制性的模式表现强效的抗癌作用。

但局限性是有副作用风险大(细胞因子释放综合症),费用非常昂贵。目前国内外(国外公司有Juno,Kite等,国内北京301医院,安科生物等)都在积极开发CAR-T临床试验。

3、精准放疗和化疗

近距离精准放疗:比如在成像技术进步的辅助下,实现精确定位,比如通过CT确定肿瘤和周边组织位置,进行立体三维的放射治疗。

精准化疗药物释放:最新的进展如“智能纳米载药”,在荧光图像的引导下通过近红外激光定点,定时,定量的控制肿瘤部位的药物浓度和局部温度,精确控制化疗药物的释放。


三、精准治疗其他技术发展

1、成像技术

在癌症诊断中,最常见的是MRI(磁共振成像),PET(正电子发射断层扫描)和CT(计算机断层扫描)技术。但是受灵敏度限制(>5mm)难以进行早期癌症诊断。

未来的发展方向有:标准化成像,图像分析工具的进步,数据处理和计算方法的发展,和其他数据来源结合进行临床验证(例如体外诊断测试,家族史,病人的人口统计,基因组学)等等

海内外最新的研究进展有利用高分辨率的光声层析成像发现早期癌症细胞;放射性药物激发荧光成像(REFI)提高灵敏度到2mm,非常利于早期诊断;限制光谱成像MRI(RSI-MRI),更为精确的定位肿瘤组织;利用荧光显微镜实时观测活细胞中药物的作用情况,从而筛选出潜在药物,加快药物研发;双重追踪体内受体浓度成像(RCI)技术。

基于分子成像的新算法是挑战,展望未来,高精度灵敏度的成像技术不仅会在癌症的早期诊断中发挥作用,还可以运用于其他疾病(如代谢紊乱,神经系统疾病)的精准治疗中。

2、组学发展

除了前面提到的高通量测序技术,组学发展也是重要的部分,包括转录组学,蛋白组学,代谢组学,fluxomicx(代谢通量组学)等。

(1)代谢组学:

通过质谱和核磁共振分析,可以得到不同表型疾病的代谢物情况,一般指分子量小于1000,包括糖,氨基酸,脂质,有机酸等。代谢物直接表现疾病状况,放大了基因结果,并且种类数量远少于基因和蛋白数目。

代谢物谱和基因组学,转录组谱类似,被认为是非常接近疾病表型的。癌症发展中代谢途径往往会改变,这和抗药性也有密切的联系。

目前多种癌症都有一些代谢组标志物诊断方法(包括膀胱癌,乳腺癌,结肠癌,食道癌,肺癌,胰腺癌,前列腺癌和泌尿生殖道癌)。基于代谢物的研究主要有:正常组织和肿瘤组织代谢物比较,示踪剂标记的代谢物成像,不同阶段的体液检测。还有许多潜在的代谢生物标志物,需要进一步的评估和验证(比如在临床上进行病人的纵向研究,建立和其他生物标志物之间的相关性等)。

示踪剂的发展可以提高成像准确度,监测肿瘤发展。现在临床上广泛应用的FDG-PET检测,缺陷是有很多假阳性(受炎症影响),目前很多新的PET示踪剂正在临床研究中,比如:FLT-PET有希望区分炎症和恶性肿瘤,并且还可以使PET诊断为糖酵解较少的癌症。超极化13C标记的丙酮酸剂MRS成像(磁共振波谱分析)比H标记的MRI对恶性肿瘤诊断效果更好。

未来发展方向是建立可重复的、廉价的代谢物分析方法,和其他组学结合起来方便诊断。总之代谢物特定的癌症诊断和治疗仍然具有挑战性.【9】

(2)表观基因组学:

主要指甲基化,组蛋白的翻译后修饰(如乙酰化,磷酸化,泛素化等),还有miRNA。癌症患者样品的甲基化,组蛋白和miRNA表达谱已有大量的生物标志分子应用于有效治疗癌症。

甲基转移酶抑制剂阿扎胞苷和地西他滨已被美国FDA批准用于临床治疗骨髓增生异常综合征。近年来确定了很多肿瘤特异性的miRNA,可以有针对性地进行治疗。

表观遗传机制在癌症发展中的重要性越来越受到重视,为提高疗效提供巨大潜力。

四、精准治疗海内外动向

美国:2015年1月奥巴马宣布了精准医疗计划(PMI,Precision Medicine Intiative),2016年度财政预算中将有$2.16亿的科研经费用于积极推进精准医疗,并为精准医疗确定了短期和长期的目标。

短期目标包括在癌症研究领域不断扩大应用。NIH(美国国立癌症研究所)希望基于疾病的基因和生物学知识,来寻找新的更有效的癌症治疗方法。

长期目标则集中在大规模引进精密医药卫生和医疗保健的各个领域。美国国立卫生研究院计划收集包括美国各地的1万多名志愿者的基因数据、生物样品和其他健康信息。分析大范围数据来更好的预测疾病风险,了解疾病是如何发生的,并改进诊断和治疗策略。【10】

英国:政府创新中心将推出一个“精密医学弹射器”计划,-旨在加快精密医学的发展,2015年10月26日宣布将建立六个中心,每个中心将作为英国的整体网络内的区域精密医学活动枢纽,在剑桥总部进行统筹,以更精确地了解疾病,以及有更可预测的、更安全、成本效益高的治疗方法。

中国:2015年3月,科技部召开了国家首次精准医学战略专家会议,计划在2030年前,中国精准医疗将投入600亿元,其中中央财政支付200亿元,企业和地方财政配套400亿元。

最近精准医疗计划已经完成了论证,“十三五”期间将启动“精准医疗重点科技研发计划”,并将选择性地在全国各个具备条件和优势的区域中的医院和社区内建设示范中心。


五、精准医疗的挑战和困难

现在我们已经进入了精密医学的时代,也有了一些对关键的致癌驱动因子的抗癌药物。开发研究靶向药物可以说是今天癌症医学最重要的挑战。

现在很多靶点还没有可用的药物,罕见的分子亚群需要开发高选择的靶向药物,这是制药的重大挑战。药物的研发是非常漫长和昂贵的过程,这也就相应增加了患者的治疗费用,目前靶向肿瘤治疗的费用现已普遍超过10万元/年,大部分却只延长患者几个月的生命。那么这就有一个成本效益的问题,在患者的突变只存在10%的人群的情况下,如果药物只延长患者3个月的生命,针对这种突变的药物应该被开发吗?只要药物能够使患者延长至少一年的生命,就应该支持吗?

美国自1982年开始针对一些罕见疾病鼓励研发药物(通过经费支持,快速审批,缩小临床规模等方式),这几年有不少药物公司研发了Orphan Drug(孤儿药),但这些药物都十分昂贵。这些药物的费用应该由谁来买单?欧洲医保拒绝了一些昂贵的丙肝药物,并促使药物定价打折,美国保险公司对昂贵药物临床使用的费用和报销审批也十分谨慎。

成功治疗癌症的一个主要障碍是耐药性。耐药性的潜在原因有很多:1是癌细胞的表面上表达更多P糖蛋白会把药物从细胞内移动到细胞外,目前针对P糖蛋白的抑制药物已经研发到了第三代但还没有很好的临床结果;2是肿瘤基因变异克服信号通路,机体自身反馈回路的影响,不同信号通路的相互作用,信号通路抑制后发展出的其他逃逸机制等,3是肿瘤细胞凋亡机制有缺陷。

未来将有更多的研究以揭示耐药机制,比如:从获得的癌症组织发展癌症模型,揭示耐药机制;分析循环血液样本中的肿瘤DNA和肿瘤细胞,预测肿瘤的复发;临床试验测试靶向药物的组合,以发现克服抗药性的方法。

还有一个挑战是评估病人肿瘤的成本,这不仅包括测序费用,还包括其他的相关过程的费用,如简历基因数据库,管理分享数据等。目前,在临床试验中往往需要招募需要招募来自多个医疗中心的患者才能满足临床试验所需的患者数目,则需要跨机构共享数据以提高效率。因此要发展兼容的电子系统,制定公共的数字医疗数据的标准。

比如美国目前有一个非营利组织—纽约市临床数据研究网络—收集了22家机构记录和管理临床数据600万条记录,包含数万种数据类型,从简单的检验结果(比如血液中钙水平)到磁共振成像扫描结果,其最终的目标在于纳入基因组数据,并纵向跟踪患者。

数据库的建立同时也提出了隐私和伦理方面的问题。如何在录入中央数据库的过程中保证病人数据的匿名。病人应该对自身的健康数据享有哪些权利?这种数据是否应该被国际共享呢?进一步确定规范,征得病人同意,确定分享的内容范围都是需要做到的。

在伦理方面,人们通过检测得到基因信息有助于更好地预防疾病,但同时是否会造成心理压力?如何保护病人隐私,会不会体检结果造成保险公司或者是用人单位的歧视?

六、展望

随着人类对癌症认识的不断加深,精准医疗的必要性与迫切性已经得到了医疗界和各国政府的广泛重视。

未来表遗传学方向将继续揭示甲基化是如何调节基因表达,加深我们对癌症的理解。新组学(蛋白质组和代谢组等)可以揭示癌症生物学的其他层面,对进一步理解癌症生物学和药物开发有重要作用。临床试验数据整合和标准化将为精准治疗的下一步发展奠定基础。

未来的方向将是生物学,病理学,计算机等多学科的协作,开发新的分子诊断测试,进一步收集患者测序数据并使其方便共享和搜索,发展基础研究到临床数据的整合网络,建立新的数据统计和风险预测模型等。随着各项配套技术的日趋成熟与完善,精准治疗将在癌症治疗中发挥越来越重要的作用。我们有理由对未来充满希望。

参考资料:

【1】Toward Precision Medicine:Building a Knowledge Network for Biomedical Research and a New Taxonomy of Disease”The National Academies Press

【2】Momentum grows to make personalized medicine more precise nature medicine volume 19|number 3|march 2013】

【3】Precision Medicine Initiative® and Cancer Research by Harold Varmus,M.D,National Cancer Institute

【4】Frelinger JA1.Big Data, Big Opportunities, and Big Challenges.J Investig Dermatol Symp Proc.2015 Nov, 17(2):33-5.doi:10.1038/jidsymp.2015.38.

【5】Clarke,J.et al. Continuous base identification for single-molecule nanopore DNA sequencing.Nat.Nanotechnol.advance online publication 22 February,2009.]

【6】Verma M, Khoury MJ, Ioannidis JP.Opportunities and challenges for selected emerging technologies in cancer epidemiology:mitochondrial,epigenomic,metabolomic,and telomerase profiling.Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev.22(2),189–200(2013)

【7】Rahman M1, Hasan MR. Cancer Metabolism and Drug Resistance. Metabolites.2015 Sep 30;5(4):571-600.doi:10.3390/metabo5040571.

【8】Olivares O, Däbritz JH, King A,etal. Research into cancer metabolomics:Towards a clinical metamorphosis.Semin Cell Dev Biol.2015 Sep 11.pii:S1084-9521(15)00167-6.doi:10.1016/j.semcdb.2015.09.008.[Epub ahead of print]

【9】Roychowdhury S, Chinnaiyan AM.Translating cancer genomes and tranomes for precision oncology.CA Cancer J Clin.2015 Nov 3.doi: 10.3322/caac.21329. [Epub ahead of print].

【10】FACT SHEET:President Obama’s Precision Medicine Initiative

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作者 醉卧青云

博士生

哈尔滨工业大学

活跃作者
  • 爱因斯坦 科研工作者 北京航空航天大学 博士
  • 梅西 本科生 北京工业大学 本科
  • 金陵 本科生 北京大学 本科


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