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【科研之路】清华大学颜宁:打开攻克癌症和糖尿病的另一扇门
爬上海岸的鱼 2016-06-06
导语

“只要是你着迷的事情,怎么会觉得苦”。

编者按:颜宁是清华大学医学院教授、博士生导师,美国普林斯顿大学分子生物学系博士后。2007年,不满30岁的她被清华大学医学院聘为教授、博士生导师。短短5年间,她的团队独立或与其他团队合作解析了若干个膜蛋白结构并分析了功能机理,该研究入选《科学》杂志评选的2009年度和2012年度“科学十大进展”。她主持的TAL效应蛋白特异识别DNA的分子机理研究被评为2012年度“中国十大科学进展”之一。

“无论以哪个标准衡量,她已位居世界最优秀的年轻结构生物学家之列。”被国际同行这样评价时,颜宁已相继在《科学》《自然》《细胞》等国际学术期刊上发表多篇论文。

这位年轻的清华大学医学院教授2010年给国际评估小组留下了深刻的印象。以至于一向以严谨著称的他们对颜宁寄予厚望——“未来5年到10年,她将是杰出青年女性科学家的榜样。”

4年后,颜宁的科研实力为这一预言似的评语做出了最好的诠释。

2014年6月,颜宁研究组在世界上率先解析出葡萄糖转运蛋白GLUT1的三维晶体结构,让人们清楚地看到:葡萄糖进入人体细胞的那扇“门”究竟长什么样。

这是一个困扰学术界近半个世纪之久的难题。诺贝尔化学奖得主布莱恩·科比尔卡评价说:“针对人类疾病开发药物,获得人源转运蛋白结构至关重要,解析GLUT1的结构极富挑战和风险,这是一项伟大的成就。”

2015年7月,颜宁研究组在葡萄糖转运蛋白GLUT家族的研究上再下一城:解析出GLUT3的三维结构,清晰完整地展现了葡萄糖转运蛋白工作的分子机理,为研制小分子肿瘤靶向药物提供了直接结构依据。

随之而来的国际蛋白质学会青年科学家奖、赛克勒国际生物物理奖……让越来越多的人认识了这位青年女科学家。

凭一封信进入普林斯顿大学

运气从来只青睐那些有准备的人。

颜宁从小成绩优异,1996年,顺利考入清华大学生物科学与技术系。大三暑假,她进入饶子和教授的实验室接受了初步的结构生物学训练,并申请出国留学。

碰巧,当时还在美国普林斯顿大学分子生物学系担任助理教授的施一公到清华大学作报告,介绍普林斯顿大学的情况。

施一公是2000年负责面试亚洲学生的普林斯顿教授,颜宁就给他写了一封英文信,言简意赅地列举出自己的成绩,结尾说:“我在各方面都很出色,我想把时间花在更有价值的地方。申请出国很浪费时间,如果普林斯顿大学录取我,我就不再花精力申请别的学校……”可能是这封牛气冲天的信“震”住了施一公,他从普林斯顿打电话面试了颜宁,颜宁获得了普林斯顿大学的录取通知。

来到普林斯顿大学,为跟上学习进度,颜宁每天只睡6小时。回忆起在普林斯顿的第一学期,颜宁的印象就是一直在读论文,“几乎每天晚上都是在床上读着论文睡着了。论文掉在一边,早晨醒来,捡起来接着读”。

后来,颜宁进入施一公的实验室做研究,开始用结构生物学等手段,研究肿瘤发生和细胞凋亡的分子调控机制。

2004年,颜宁获得普林斯顿大学分子生物学博士学位。此时,施一公的实验室有了一个新课题:做膜蛋白。

在人类基因组编码蛋白的3万个基因中,约有30%编码的是膜蛋白;在美国FDA(食品药物管理局)批准上市的药物中,一半以上以膜蛋白为作用目标。然而,对于如此重要的膜蛋白,科学家对它们的精微结构和工作机理却一直知之甚少。

“我最怀疑自己的时候,是刚进实验室读博的第一年,当时屡做屡败、屡败屡做。那一年真的是非常挣扎。但是也奇怪了,在那一年挫折过后又过了半年,我的导师跟我说,你现在终于会做实验了。从那之后,我确确实实做任何实验,都没有再失败过。所以做事就是第一不放弃,第二,你要尽最大的努力,才能看到最美的风景。”

“对做结构生物学的人来说,做膜蛋白是个特别大的挑战,需要从头做起。”2005年,热爱挑战的颜宁留在实验室,从头进行膜蛋白的结构生物学研究。

研究最初,颜宁带领的小组就走了一条聪明的“筛选”之路:首先在一系列膜蛋白中,找出相对比较容易提纯和结晶的,然后集中精力去解析它们的结构和功能。这种聪明的“筛选”策略再配以团队成员的不懈努力,2006年10月,他们破解了实验室的第一个膜蛋白结构。

找到了治疗癌症和糖尿病的一扇门

2007年初,颜宁博士后课题告一段落,打算回国探亲。这时,她意外地接到了清华大学医学院常务副院长赵南明教授的邀请,请她回母校加盟医学院,她欣然答应。

那一年,29岁的颜宁成为清华大学最年轻的教授和博士生导师。

“刚开始建实验室的时候,我都快疯掉了。”颜宁笑着说,那时候真是“白手起家”:装实验台、订购仪器试剂、手把手教学生做实验……曲折之多、进展之慢,让急性子的颜宁直抓狂。“大约有半年的时间我都异常焦虑,后来一切步入正轨后,就顺畅得多了。”

“我的实验室主要研究重要膜转运蛋白的功能机理以及植物激素脱落酸的信号传递机理等。”颜宁耐心地解释道,“那就从细胞和葡萄糖开始说吧”!她解释说,葡萄糖是维持人类生命活动的最基本能量来源,进入细胞内部才能被人体利用。但在一般状态下,由于葡萄糖亲水而细胞膜疏水的特性,细胞对于葡萄糖来说像座围城,外面的糖分子进不去,里面的糖分子出不来。葡萄糖转运蛋白就像是细胞膜上的城门,适时为葡萄糖放行,让他们进入人体细胞,发挥作用。

在人体14种葡萄糖转运蛋白当中,GLUT1是最早被科学家发现的。自从1985年GLUT1的基因序列被鉴定出来之后,获取它的三维结构成为膜蛋白研究领域最受瞩目的课题之一。

研究GLUT1的结构必须要结晶。这些不听话的小东西在什么条件下才能结晶?颜宁和团队几乎没有任何经验和理论支撑可供借鉴。

基于对蛋白本身的了解,颜宁决定进行反向思维。她发现,要想让GLUT1结晶,首先要让它的动态慢一点、再慢一点,这样就可以截获其中一个状态,然后在低温下让分子运动速度降低后再结晶。

历经数百次实验,2014年,颜宁团队在一种结晶条件下生长出几颗非常小的晶体。经过数据处理、结构解析,他们终于为世人描绘出这扇门的样子——两束呈螺旋状的晶体,牢牢扎在不溶于水的细胞膜上,让葡萄糖从螺旋之间“溜”进去。

2014年5月18日,《自然》杂志发表了颜宁团队的研究成果,引发科学界轰动。

“要针对人类疾病开发药物,获得人源转运蛋白至关重要。”斯坦福大学医学院分子与细胞学教授、2012年诺贝尔化学奖得主布莱恩·科比尔卡对《自然》杂志评价,“这是一项伟大的成就,该成果对于研究癌症和糖尿病的意义不言而喻”。2015年,因为在膜蛋白结构研究领域的重要贡献,颜宁获得国际蛋白质学会青年科学家奖和赛克勒国际生物物理奖。

没有一点架子的朋友型导师

如果不是被问起,颜宁不会提到自己的工作状态:从上午11点开始,除去用餐时间,她可以连续工作到凌晨两点。如果在研究攻坚阶段,甚至可以工作到凌晨五六点,在办公室眯一会儿再爬起来工作。如果不是乐在其中,常人很难做到。

如今,颜宁每天都要在实验室及时跟进学生的研究进展,及时发现、解决问题。只要不写论文,她就会跟学生一起做实验,也会到结晶室跟学生一起做蛋白质晶体的实验。

作为导师,她对每个学生的课题进展都非常了解。“这样紧紧跟随每个学生的研究步伐,可以随时发现进程中的问题,进而改进实验。”颜宁解释说。

在学生心目中,颜宁是个没有一点架子的“朋友型”导师。李硕是清华大学医学院2007级博士研究生,他是颜宁的第一个博士生。2011年,在其指导下,李硕和另外一位博士生作为共同第一作者在《自然》发表了科研论文,在世界上首次解析NAT(核苷碱基-维生素C转运蛋白)家族蛋白UraA的晶体结构。

李硕记得在课题进行的最后阶段,需要做生化实验分析蛋白结构的工作机理。“因为从来没有做过类似实验,我们一开始非常困惑,甚至有些畏惧。”李硕说,“是颜宁老师鼓励我们大胆尝试”。

开始几周的实验结果并不好,颜宁每天下午跟李硕他们进行讨论,晚上跟学生们一起做几组实验,反复几次之后,发现总有一个数据跟理想数值差距很大。经过反复测算,颜宁发现是由于学生的疏忽,把一个溶液的浓度弄错了,导致整个实验出现了偏差。当晚,颜宁跟李硕他们谈了很久,告诉他们要做一个好科学家,首先要严谨、重视细节,要对数据负责,否则很多重要的信息就会丢掉。这番话,李硕一直记在心里。

跟学生相处时是颜宁最开心的时刻。“我最有成就感的事情有两件,一是把开始以为非常有挑战性的工作变得不那么难了;二是看着一批懵懂的学生变成会独立思考的青年科学家。”颜宁对取得的成就并不满足,“我们现在做的是要找出下一个挑战,希望可以解决更有普遍意义、更基本的生物医学问题”。

就拿被说成“饿死癌细胞”的这项研究来说,其实只是弄清了GLUT1这扇“门”的结构。“癌细胞消化葡萄糖所产生的能量不到普通细胞的15%,因此,癌细胞需要更多的葡萄糖转运细胞来帮它输入能量。是否可以通过抑制葡萄糖的摄取而定点抑制肿瘤细胞生长,也许是个思路,可是癌症如此复杂,要研发药物、创造疗法道路艰难且漫长。”颜宁希望有更多人支持基础研究,在不断跌撞甚至走过弯路后,也许就会成功。

一直在科研上冲冲冲的颜宁,生活兴趣极广,什么八卦新闻、电视剧、网络小说,都能聊得滔滔不绝。普通人喜欢看的《爸爸去哪儿》《舌尖上的中国》,她也“追”过。甚至许过“盼着可以与闺蜜或者好友参加深圳卫视的《极速前进》”这样“无厘头”的新年愿望。

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王强[西北工业大学]

巾帼不让须眉

899天前 | 回复
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作者 爬上海岸的鱼

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  • 爱因斯坦 科研工作者 北京航空航天大学 博士
  • 梅西 本科生 北京工业大学 本科
  • 金陵 本科生 北京大学 本科


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