为什么一些人吃胆固醇高的食物会引发心脑血管疾病，而有些人吃了却很健康？找到人体内调控胆固醇水平的机制，这正是武汉大学生命科学学院宋保亮教授一直以来研究的课题。

美国东部时间2018年6月7日，《科学》（Science）杂志以研究长文的形式发表了宋保亮研究组的最新成果，他们从人身上发现了一个新基因，该基因可以调控人胆固醇吸收，这一发现为治疗高脂血症提供了新的药物研发靶点。

▍发现高血脂的“保护基因”

胆固醇是生命活动中必不可少的脂类物质，其代谢水平与脑中风、冠心病等心脑血管疾病密切相关，长期摄入胆固醇含量高的食物，就会对人的健康造成危害。其中，血液中低密度脂蛋白胆固醇与心脑血管疾病关联性最强。

研究表明，胆固醇水平主要受两方面调控，一方面饮食生活方式，另一方面受遗传因素影响。从人类遗传学的角度探究胆固醇的调控机制，这正是宋保亮团队研究的课题。

不同的民族、不同的人群遗传变异的频率、位点存在差异，宋保亮团队和新疆医科大学马依彤团队合作，通过流行病学调查发现，新疆哈萨克族部分人体内有保护的基因和变异，突变携带者除胆固醇水平降低外，身体各项指标健康。

为了找到这种新的基因变异，他们选取了哈萨克族一个家系，通过分离家系成员的基因组DNA并进行全外显子组测序，最终在血脂低的人体内发现一个新的突变位点，位于叫做LIMA1的基因中，这个变异与他们身上胆固醇浓度低有关。

“我们从人身上发现了这个线索，但它是不是导致胆固醇低这个现象的原因，这是我们接下来要研究的内容。”宋保亮说。为弄清楚基因变异与胆固醇之间的因果关系和作用机制，团队接着开展了更深入的研究。

对变异携带者进行分析提示他们的胆固醇吸收下降，这一发现在基因敲除小鼠身上得到证实和重现。通过分子水平的研究，进一步揭示了它介导小肠胆固醇吸收的功能和作用机理，这也为干预人的血脂提供了新的靶点。

△ 生命科学学院宋保亮教授

▍专注胆固醇领域研究

在科学研究领域，创新的道路从来就不平坦。宋保亮团队在做这个课题时，同样遇到各种困难。整个课题进行了七年时间，论文第一作者张莹钰博士为此延迟了两年毕业，答辩后又坚持做了半年时间，经过不断打磨，一起高质量完成了这项工作。

“你要把这个工作做得透彻的话，就要花更多的时间和精力。”在宋保亮看来，坚持是科技工作者的重要特质。正是因为坚持，宋保亮在从研究生时期开始，20多年从事胆固醇代谢研究中，已取得一系列引领该领域的原创性研究成果。

在宋保亮办公室墙上，有一张他在国外做博士后时与两位导师的合影。读博期间的一次不寻常的“偶遇”，改变了宋保亮。

2001 年，宋保亮获得博士学位之前的一年，诺贝尔奖得主Joseph Goldstein和Michael Brown博士首次访问了中国，在复旦大学作报告时，宋保亮专程过去，并与他们进行了短暂的科学讨论。正是这次短暂的交流，他拿到了美国德克萨斯大学西南 医学中心实验室的OFFER，并在那里做了三年半博士后研究。宋保亮也是两位诺奖得主在中国大陆招收的第一位博士后学生。

在德克萨斯大学西南医学中心的三年半期间，他接受了专业系统的训练，参与多个项目的研究，发表了4篇高水平第一作者文章。这也加强了宋保亮作为独立科学家，继续研究胆固醇代谢的信心，也更加坚定了深入从事这项研究的决心。

宋保亮团队近年来在不断取得重大突破：2015年发现细胞内胆固醇运输的新通路，该工作发表于顶级期刊《细胞》（Cell）；2017年发现胆固醇可以共价修饰蛋白；今年发现高血脂的“保护基因”。在胆固醇代谢领域，宋保亮团队坚持的目标从未改变，沿着这个方向不断突破。

△ 宋保亮教授与学生讨论

▍建立高标准的研究体系

“胆固醇代谢是生命科学里研究时间比较长的一个领域，在这个领域进行创新和发现，不仅需要对研究问题有足够的兴趣，还需要很强的洞察力、意志力和执行力。作为一个女生，张莹钰做到了。”在宋保亮看来，这次文章被《科学》杂志接收，对于参与的学生来说是最好的回报。

激发学生科研探索的兴趣与热情，围绕共同的目标开展研究，这也是宋保亮作为团队负责人的一项重要任务。“作为一名科研工作者，应当瞄准最关键、最基本的科学问题，建立稳定、高标准的研究体系，积极运用最新的研究手段，不断突破自我，真心热爱所从事的科学研究事业。”这既是宋保亮对自己的科研要求，也是他对科研团队的要求。

宋老师为我们搭建了成熟的科研平台，实验室强有力的技术支撑，良好的学术气氛，让我们的研究工作很稳定和高效。”张莹钰说。

当学生在实验中遇到困难时，宋保亮会进行鼓励，帮助他们发现问题，分析原因，解决问题。“我们经常一起讨论课题，有想法会随时沟通。”在张莹钰看来，正是导师的教导鼓励和言传身教，她的研究思维和眼界得到了拓展和提高，自己也逐步完成了由量变到质变的转变。

“我们做基础研究的科研工作者，要努力解决这个领域里最关键、最基本的科学问题，要做和人类疾病健康密切相关的研究。接下来，我们会继续寻找影响胆固醇代谢的新基因，也会发展新的药物和手段来调控胆固醇代谢。”宋保亮说。

文章链接：

Ying-Yu Zhang, et al, "ALIMA1variant promotes low plasma LDL cholesterol and decreases intestinal cholesterol absorption," Science 08 Jun 2018:Vol. 360, Issue 6393, pp. 1087-1092, DOI: 10.1126/science.aao6575

（本文来源：武汉大学）

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