9月21日和12月1日，清华大学生命科学学院杨茂君教授研究组分别在《自然》和《细胞》上发表题为《哺乳动物呼吸体结构》和《哺乳动物呼吸链超级复合物I1III2IV1结构》的研究论文，首次使用冷冻电镜单颗粒三维重构的方法，解析了线粒体呼吸链超级复合物（呼吸体）的原子分辨率三维结构,为人类深刻理解哺乳动物线粒体呼吸链的组成形式和工作机理提供了关键结构信息,被认为是“里程碑式的研究成果”。

呼吸体是哺乳动物体内结构和功能最为复杂的超大膜蛋白分子机器之一，解析呼吸体高分辨率结构为人类深刻理解哺乳动物线粒体呼吸链的组成形式和工作机理提供了关键的结构信息，并为设计和改造以线粒体呼吸链为靶标的药物提供了坚实的研究基础。

图：呼吸体结构模型。

呼吸作用是生物体内最基础的能量代谢活动之一。绿色植物通过光合作用将光能固定到我们日常的食物中，而人体则通过呼吸作用将食物中的能量转化为机体可以直接利用的能量分子。呼吸作用是由位于线粒体内膜上的四种呼吸链蛋白复合物分步完成的，这四种蛋白复合物分别为复合物I（NADH脱氢酶）、复合物II（琥珀酸脱氢酶）、复合物III（细胞色素c还原酶）和复合物IV（细胞色素c氧化酶）。这些复合物可以进一步聚合形成呼吸体，而在呼吸体中这些复合物相互协同发挥作用。

图B 呼吸体电子传递及质子转运模型。

杨茂君教授研究组长期致力于线粒体呼吸链蛋白的结构与功能研究，此前曾于2012年在《自然》杂志报道了线粒体中II型NADH-泛醌氧化还原酶高分辨率的晶体结构。哺乳动物呼吸体是由包括44个膜蛋白在内的81个蛋白亚基（69种不同蛋白分子）所构成的超大分子机器。经过多年努力，研究组不断优化呼吸体蛋白纯化及制样技术，筛选出了能够促进呼吸体稳定的特异性小分子化合物，并改进了电镜数据处理方法，最终成功将呼吸体结构的分辨率提升至原子分辨率（3.3-4.0埃）级别，搭建了结构模型，终于攻克了解析哺乳动物呼吸体原子分辨率结构这一国际性难题。

在此基础上，杨茂君教授研究组揭示了复合物I各亚基之间细致的相互作用，鉴定出了新的连接各单独复合物的蛋白亚基，发现了磷脂分子在呼吸体结构中发挥的重要作用，并且提出了全新的电子传递模型。人类线粒体呼吸链系统异常会导致如阿兹海默综合症、帕金森综合症、多发性硬化、少年脊髓型共济失调及肌萎缩性脊髓侧索硬化症等多种疾病，研究组的成果为人类攻克线粒体呼吸链系统异常所导致的疾病提供了一个良好的开端。

在文章审稿过程中，两位审稿人分别表示：“这一成就可以被认为是在生物能学里面的一次真正的突破。”“这篇论文是一项具有里程碑式的研究成果，具有非常重要的意义。”

一百多年来，对线粒体呼吸链的研究一直都是国际生命科学领域的热点之一。彼得·米切尔（Peter D. Mitchell）曾于1978年因提出线粒体呼吸链的化学渗透假说而获得诺贝尔化学奖。1997年，英国著名结构生物学家约翰·沃克（John E. Walker）因对线粒体复合物V（ATP合成酶）的研究而获得诺贝尔化学奖。

近期，奥地利科学家列昂尼德·萨扎罗夫（Leonid A. Sazanov）等解析了羊源呼吸体5.8-6.7 埃的中等分辨率结构，德国科学家沃纳·库尔布兰特（Werner Kühlbrandt）等解析了牛源呼吸体9 埃的低辨率结构，而澳大利亚科学家迈克尔·莱恩（Michael T. Ryan）等、西班牙科学家约瑟·安东尼·恩里克斯（José Antonio Enriquez）等还发文阐释了呼吸链复合物I的组装过程，这些成果为杨茂君教授的研究提供了印证和补充。

文章链接：

1.Jinke Gu, et al, "The architecture of the mammalian respirasome," Nature 537, 639–643, 2016, doi:10.1038/nature19359

2. Meng Wu, et al, "Structure of Mammalian Respiratory Supercomplex I1III2IV1," Cell, Volume 167, Issue 6, p1598–1609.e10, 2016, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.11.012

杨茂君教授简介：

清华大学生命科学学院教授，博导，Email：maojunyang@tsinghua.edu.cn

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研究方向：主要围绕与传染病、癌症等人类重大疾病发生息息相关的可溶性蛋白及膜蛋白进行结构与功能研究，以及针对这些蛋白质的高分辨晶体结构为基础的小分子化合物筛选及设计。近年来主要在细胞感应外界信号以及物质跨膜转运，蛋白质泛素化调控两个方面得到了部分研究成果。

（本文来源：清华大学新闻网；）

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