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吃“软糖”防疟疾!上海交大团队破译“基因密码”,中国青蒿再突破!
爱因斯坦 2018-04-28
导语

团队表示:将在国家“一带一路”倡议的指导下,依托青蒿这张“中国名片”,从基础研究和产品开发,多方面助力人类抗疟事业成功。

世界卫生组织《2017世界疟疾报告》显示,目前全球约半数人口面临疟疾风险,面对这种虫媒传染病的长期肆虐,尽管有了屠呦呦教授的诺奖级明星药——青蒿素,但其当前的高成本和耐药性问题,成为人类抗疟两大瓶颈。

▍交大团队取得重大突破

近日,上海交通大学长江学者特聘教授唐克轩博士领衔的研究团队在青蒿的基础研究和产品开发方面取得一系列重大进展。该团队历时5年多完成了青蒿复杂基因组的测序,并完成了多个组织部位的转录组遗传信息发掘,为青蒿乃至菊科植物的基础研究、品种选育打下了基础。目前,该研究成果成为《细胞(Cell)》出版社旗下最新一期植物学领域权威期刊《分子植物(Molecular Plant)》亮点成果,在全球媒体平台进行宣传报道。

图:唐克轩(左)在植物培养间指导研究生观察青蒿生长表型

▍1、破译青蒿 “基因密码” ,建立青蒿乃至菊科植物研究新平台

青蒿是属于菊科蒿属的一年生草本植物,菊科包括超过23000个物种,广布全世界,是植物界种类数一数二的大科。随着测序技术的不断发展,到目前有超过110种植物完成了全基因组测序,然而其中完成测序的菊科植物仅仅只有向日葵(2017年6月)、菊花(2017年12月)、青蒿(2018年4月)三 种,且都是在近一年内才完成相关测序工作。

图:基因基因组转录组数据研发的高产青蒿素代谢工程品种青蒿

上海交通大学联合西南大学、国家人类基因组南方研究中心等单位发起了青蒿基因组测序研究攻关,历时5年多,对经该研究团队多年选育的高产青蒿素青蒿品种—— 沪蒿1号进行了全基因组测序、组装、注释及相关分析,共组装出了约1.74 Gb基因组总长,预测鉴定出了63,226个编码蛋白基因,属于基因数量较多的物种之一。从目前已完成测序的植物基因组基因数统计结果看,绝大多数植物基因组的基因数在2.5万-5万左右,只有少数植物基因组报道其基因数目超过6万。

图:青蒿基因组测序基本数据信息

青蒿基因组测序的完成,极大地丰富和填补了相对匮乏的菊科类植物的基因组信息,不仅对菊科的物种多样性研究、菊科的遗传进化机制研究和青蒿及蒿属的代谢工程育种等研究工作具有重要意义,而且必将极大推动植物基因组、尤其是药用植物基因组研究的发展,是本草基因组学研究的一项重要突破。

图:唐老师在分子实验室指导研究生进行植物分子生物学研究

▍2、高产青蒿新品种在非洲“落地生根”,实现“近水”可解近渴

有了青蒿基因的“密码钥匙”,研究团队成功培育出青蒿改良品种,高效促进青蒿素合成途径的整个代谢流,其青蒿素的含量达到了叶片干重的3.2%左右,是常规品种的3倍以上,可谓“含金量”极高。

尽管我国为全球青蒿原料的主要来源地,但成本高价格低,种植和生产热情消退,青蒿素原料供应面临困境。虽然酵母合成青蒿素取得了革命性的突破,但受限于成本问题,当前青蒿素的主要来源依然是从植物提取,高含量青蒿素品种的研发仍是解决当前困境的关键科学问题。

而非洲大陆作为疟疾“重灾区”,对青蒿素的需求量极大,但当地本土种植的青蒿产量不高且青蒿素含量较低,原料与制剂主要依赖进口。俗话常说,远水不解近渴,而唐克轩研究团队已经和马达加斯加青蒿素生产公司BIONEXX(非洲范围内最大的、且唯一一家获WHO认证的青蒿素生产公司)达成科研合作协议,已将部分高产青蒿素的代谢工程品种在马达加斯加进行科研试种。让“远水”—— 高产青蒿新品种在非洲大陆上顺利“落地生根”,成功实现“近水”解近渴。

马达加斯加是“一带一路”倡议非洲区域的桥头堡国家,希望未来几年该高产青蒿素品种能在非洲大规模种植,并将目前青蒿素的市场价格降至1000元以下,保障青蒿素的全球供应。此前,青蒿素因供不应求,最高市场价曾达每公斤6000元,即使酵母合成青蒿素也达2000元左右。

图:唐老师与国际留学生交流讨论学术问题

▍3、小小“软糖”显身手,为疟疾爆发地开出“中国良方”

当前世卫组织预防疟疾的主要措施是推广药浸蚊帐和室内杀虫剂的使用,而近来有研究发现,青蒿干叶整株用药在治疗对青蒿素及其复方产生耐药性的小鼠模型和病人中有显著的疗效,推测青蒿干叶中还存在其他类型的成分能够协同青蒿素发挥抗疟作用。

借助于青蒿基因组及转录组数据平台,该团队进一步分析挖掘参与协同青蒿素发挥抗疟作用的有效成分,并参考中国古代截疟配方,联合国内多家机构率先开发了以青蒿提取物为基础成分的具有预防疟疾功效的膳食补充剂产品,同时唐克轩团队以大量在华非洲留学生为调研对象,将防疟膳食补充剂设计为非洲人民喜爱的薄荷等口味,确保该产品能被更广泛的非洲人民所接受。该产品每天服用成本不足1元人民币,贴近广大疟疾爆发区民众的经济消费水平。该产品的成功开发将颠覆性的改变全球疟疾预防与治疗工作,为疟疾高发区人民和数亿饱受疟疾痛苦的患者带来福音,进一步降低因疟疾而死亡的人数。

图:预防疟疾膳食补充剂-青蒿糖产品

▍4、青蒿素神奇新妙用,有望开发降脂新药

作为诺奖获得者的明星化合物,青蒿素的相关研究获得世界科研工作者的青睐。2016年奥地利科学家发现青蒿素治疗糖尿病的研究发表在顶级期刊Cell,几天后美国科学家在Nature Chemical Biology上又发表了青蒿素治疗肺结核、改善耐药性的研究。屠呦呦先生主导的二氢青蒿素治疗红斑狼疮的研究已经进入临床二期,可能成为最接近实际应用的新用途。

唐克轩团队率先开展了青蒿素降血脂的新用途研究。他汀类药物是调节血脂预防心血管病的重要药物,但他汀不耐受的人群可能高达20%-30%,为此,唐克轩团队构建了他汀不耐受的动物模型,经过大量的实验研究发现,青蒿素类化合物与他汀类药物联用,通过不同的作用机制,产生了显著的增效减毒效果。两药联用,可使他汀类药物的使用剂量降低一半,但获得了更大幅度的降脂效果,同时显著降低了他汀类药物的肝毒性,该研究成果有望在近期开发成为针对他汀不耐受人群的降脂新药,解决该部分人群的用药难题。

图:唐老师在温室大棚指导学生育种育苗等

唐克轩科研团队在青蒿代谢工程育种与青蒿素新药效开发领域拥有63项专利技术(其中授权发明专利32项,申请国际PCT专利1项),在包括植物科学权威期刊Molecular Plant、New Phytologist等在内的国际学术期刊上发表了数十篇论文,使本研究具有完全的自主知识产权。此外,该研究团队在青蒿素治疗高血脂及动脉粥样硬化等方面的专利技术为拓宽青蒿素的应用范围打下了基础。

团队表示:将在国家“一带一路”倡议的指导下,依托青蒿这张“中国名片”,从基础研究和产品开发,多方面助力人类抗疟事业成功。

文章链接:

Qian Shen, et al, "The Genome ofArtemisia annuaProvides Insight into the Evolution of Asteraceae Family and Artemisinin Biosynthesis,"Molecular Plant, DOI: https://doi.org/10.1016/j.molp.2018.03.015

(本文来源:上海交通大学微信公众号;)

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作者 爱因斯坦

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